В епохата на ранното християнство Амфиполис приютява и миналия от тук апостол Павел по време на неговата Втора мисия. Това пътешествие св. ап. Павел предприел от Антиохия в началото на втората половина на 51 година, заедно със св. ап. Сила. В Троада (на брега на Егейско море, южно от Дарданелите) му се явил във видение мъж македонец, който го молел: "мини в Македония и ни помогни" (Деян. 16:9). От Троада спътник на апостола станал св. ев. Лука, който поради това предава следващите събития в първо лице множествено число. От Троада през о. Самотраки те пристигнали в македонския град Филипи (на три часа от морето и пристанището Неапол, където св. ап. Павел стъпил за пръв път на Балканския полуостров). От Филипи тримата апостоли (без св. ев. Лука, който останал там) през Амфиполис и Аполония стигнали до град Солун, където св. ап. Павел проповядвал три съботи наред в юдейската синагога, вследствие на което мнозина юдеи и езичници повярвали (Деян., 17:1).
Раннохристиянският град е локализиран на акропола на древния град. Той е бил укрепен с крепостни стени, чиито най-ранни основи датират от ІІ в. сл. Хр. Тези защитни стени са имали четвъртити кули и две порти на север и юг. По време на християнизацията градът става епископско седалище и е споменаван в текстовете до 692 г. Тук е имало и църква по онова време, но къде по-точно - не е известно, защото руините на най-старата разкопана църква датират от края на V в.
Откриването на четири раннохристиянски базилики, украсени с мозаични подове (с лози и различни видове птици) и датирани в 5 - 6 в., на четириъгълна сграда с вътрешен хексагонален план, смятана за епископски дворец (от 6 в.) и раннохристиянска църква, както и част от къщи и обширна стоа с йонийски колони от римската епоха свидетелстват, че Амфиполис е важен религиозен и урбанистичен център през раннохристиянския период. Преместването на столицата на Римската империя в Константинопол и приемането на християнството като официална религия стимулират динамичния живот на града през раннохристиянските столетия, както свидетелстват базиликите, художествените мозайки и забележителната система от архитектурна декорация. През византийската епоха градът носи името Пополиа. Чумата от 6 в. и множеството последвали славянски нападения окончателно сриват Амфиполис, който изчезва бавно като урбанистичен център.
Градът е разрушен между 8 и 9 в. Много от неговите жители навярно се преселват към устието на река Стримон, към древната Хиона (Hiona), по-късно известна ни като Хризополис (Hrysoupolis). През късновизантийската епоха (13-14 в.) отново е бил заселен. Две крепости от двете страни на р. Стримон датират от този период.
Ваня Лозанова